Andreas Homoki wurde als Sohn einer ungarischen Musikerfamilie 1960 in Deutschland geboren und studierte Schulmusik und Germanistik in Berlin (West).

1987 ging Andreas Homoki als Regieassistent und Abendspielleiter an die Kölner Oper, wo er bis 1993 engagiert war. In den Jahren 1988 bis 1992 war er ausserdem Lehrbeauftragter für szenischen Unterricht an der Opernschule der Musikhochschule Köln. Hier entstanden erste eigene Inszenierungen.

1992 führte ihn seine erste Gastinszenierung nach Genf, wo seine Deutung der Frau ohne Schatten internationale Beachtung fand. Die Inszenierung, die später auch am Pariser Théâtre du Châtelet gezeigt wurde, erhielt den französischen Kritikerpreis des Jahres 1994.

Von 1993 bis 2002 war Andreas Homoki als freier Opernregisseur tätig und inszenierte u.a. in Köln, Hamburg, Genf, Lyon, Leipzig, Basel, Berlin, Amsterdam und München.

Bereits 1996 debütierte er an der Komischen Oper Berlin mit Falstaff, es folgten Die Liebe zu drei Orangen (1998) sowie im Jahre 2000 Die lustige Witwe. 2002 wurde Andreas Homoki als Nachfolger von Harry Kupfer zum Chefregisseur der Komischen Oper Berlin berufen, deren Intendant er 2004 wurde.

Neben seinen Regiearbeiten an der Komischen Oper Berlin inszenierte er während seiner Intendanz u.a. am Théâtre du Châtelet in Paris, an der Bayerischen Staatsoper München, am New National Theatre Tokyo, an der Sächsischen Staatsoper Dresden und der Hamburgischen Staatsoper. Im Juli 2012 inszenierte er unter der musikalischen Leitung von William Christie David et Jonathas von Marc-Antoine Charpentier für das Festival in Aix-en-Provence – eine Produktion, die später auch u. a. in Edinburgh, Paris und New York gezeigt wurde.

Seit Beginn der Spielzeit 2012/13 ist Andreas Homoki Intendant des Zürcher Opernhauses und inszenierte seither Der fliegende Holländer (Koproduktion mit der Mailänder Scala und der Norwegischen Staatsoper Oslo), Lady Macbeth von Mzensk, Fidelio, Juliette, Lohengrin (Koproduktion mit der Wiener Staatsoper), Luisa Miller (Hamburgische Staatsoper), Wozzeck, My Fair Lady (Komische Oper Berlin), I puritani, Medée, Das Land des Lächelns, Lunea, welche von der Zeitschrift «Opernwelt» zur Uraufführung des Jahres 2017/18 gekürt wurde, La forza del destino, Sweeney Todd von Stephen Sondheim, Nabucco, Iphigénie en Tauride, Simon Boccanegra, Les contes d’Hoffmann, Salome sowie zuletzt Das Rheingold, Die Walküre und Siegfried, Abschluss des Ringes in Zürich bildet die Neuproduktion Götterdämmerung in der kommenden Spielzeit. Im Sommer 2022 inszenierte er Madama Butterfly bei den Bregenzer Festspielen.

Andreas Homoki ist seit 1999 Mitglied der Akademie der Künste Berlin.